Recherche clinique : Transformer l’essai…

S'informer sur la santé et l'innovation médicale Octobre 2020 - Actualisé en janvier 2021

Étapes essentielles avant la mise sur le marché d’un nouveau médicament, les études (ou essais) cliniques s’inscrivent dans un cadre méthodologique strict et une réglementation spécifique. Il en va de la pertinence des connaissances biomédicales collectées, de la juste évaluation de l’efficacité thérapeutique des produits considérés, mais aussi et surtout de la sécurité des personnes participant aux dites études.

« Placebo », « randomisé », « double aveugle », « mise sur le marché », « phase 1, 2 ou 3 »… Jamais les Français n’auront autant entendu ces termes, que ces dernières semaines. Jamais, il est vrai, ils n’y auront non plus autant prêté attention. Il faut dire que tout ce qui relevait de la recherche et des essais cliniques – car c’est bien de cela qu’il s’agit – leur semblait appartenir aux experts du domaine. La COVID-19 a assurément changé la donne et les termes techniques se sont imposés dans les médias au point d’être désormais intégrés à la conscience collective.

« C’est vrai, qu’avant l’épidémie de Covid-19, la science chargée d’évaluer les produits de santé avant leur mise sur le marché ne passionnait pas particulièrement les foules. Cette épidémie, ses conséquences dramatiques et les attentes considérables quant aux traitements, peuvent aider les Français à s’emparer de ces questions. En effet, les problématiques rapportées aujourd’hui se posent en fait sans cesse et nous concernent tous en tant que citoyen »

estime Frédéric Fleury, spécialiste des essais cliniques en oncologie chez Roche Pharma France.

Un process très réglementé

C’est une course contre la montre – et n’ayons pas peur des mots – une véritable compétition à laquelle se livrent les chercheurs du monde entier. L’enjeu se veut aussi bien sanitaire qu’économique. Pour toutes les équipes en compétition, un point de passage obligé et un processus très codifié : les essais cliniques. En France, il faut compter environ sept mois pour qu’un essai clinique soit ouvert, comprenez sept mois entre une demande d’autorisation soumise à l’Agence Nationale pour la Sécurité du Médicament (ANSM) (1) et à l’un des trente-neuf Comités de Protection des Personnes (CPP) (2), et l’inclusion du premier patient dans un essai. Notons qu’en amont de cette demande d’autorisation, un important travail de préparation est réalisé afin d’élaborer un protocole de recherche détaillé. C’est ce dernier document, et ses annexes, qui sont soumis à l’appréciation de l’ANSM et d’un CPP.

« Ce n’est qu’après accord de ces deux instances que le déploiement d’une étude – c’est-à-dire l’inclusion de patients au niveau de différents centres hospitaliers ou centres de recherche - peut débuter »

Mais qui dit autorisation ne dit pas absence de suivi et de contrôle, bien au contraire. Un contrôle continu par les services de l’ANSM est mis en place avec des visites d’inspection dans les centres hospitaliers et de recherche. Si des manquements sont constatés, des sanctions sont appliquées. Ces dernières peuvent aller jusqu’à l’arrêt de l’étude.

L’information éclairée du patient

À côté des chercheurs engagés dans la conduite des essais et la production des résultats, les patients ont également un rôle-clé. Les essais cliniques impliquent, en effet, la participation des personnes malades mais aussi parfois de volontaires sains. Le recrutement reste toutefois limité, très ciblé et largement contrôlé. Des critères précis (âge, pathologies, antécédents médicaux, comorbidités …), appelés critères d’inclusion et critères d’exclusion, sont fixés.

« La précision de ces critères est garante, non seulement de la sécurité des patients, mais aussi de la constitution d’une population homogène de patients afin de répondre de la manière la plus pertinente possible à la question scientifique posée dans le protocole »

explique Frédéric Fleury.

Résultat : si le patient présente ne serait-ce qu’un critère d’exclusion, il ne peut participer à l’étude en question, ce qui ne l’empêchera pas de participer à une autre étude aux critères d’exclusion différents…

« Les promoteurs des essais que sont les industriels et les investigateurs que sont les professionnels de santé participant sont extrêmement vigilants à ce que les patients inclus dans les essais courent un minimum de risques », précise Frédéric Fleury avant de souligner « Ce n’est pas le laboratoire qui choisit les patients, mais bien le clinicien (le médecin) qui fait une proposition de participation aux patients éligibles. »

Frédéric Fleury

Sur la base du volontariat, le patient prend alors sa décision (participer ou non à l’essai) et, le cas échéant, donne son consentement « éclairé » en signant un formulaire dédié – après avoir pris connaissance d’un support d’information baptisé « notice ». Préalablement validée par un CPP, la notice réunit toutes les informations concernant l’essai clinique. Charge également aux professionnels de santé responsables de la prise en charge du patient de lui apporter tout au long de l’essai l’ensemble des informations utiles. Et ce de la manière la plus simple, objective et compréhensible possible. Mais, cela n’est pas toujours possible comme le précise l’expert des essais cliniques de Roche Pharma : 

« Dans certaines situations cliniques, telles que les comas, les arrêts cardio-respiratoires ou les démences, il est impossible d’obtenir un consentement éclairé de la part du patient. Cela n’empêche pas de mener des études cliniques, à condition d’avoir l’accord de la famille ou de la personne de confiance, et d’avoir obtenu en amont la validation du protocole de recherche par les instances réglementaires. » 

expert des essais cliniques de Roche Pharma

Enfin, les associations de patients jouent aussi un rôle très important dans la mise en place des essais cliniques. Dès la conception du protocole, les associations sont appelées à prendre part aux discussions visant à définir la méthodologie de l’étude, mais aussi les critères d’inclusion et d’exclusion. Les représentants de patients peuvent aussi se voir confier la relecture de la notice d’information de l’étude et du formulaire de consentement pour s’assurer d’une parfaite lisibilité par le patient et identifier les éléments complexes d’information afin de les simplifier. Autant dire que les parties prenantes dans les réflexions visant à faire évoluer la recherche clinique et les associations sont aussi impliquées dans les réflexions visant à optimiser les essais et le cadre général de la recherche clinique.

La sécurité du patient et des données avant tout

Les patients sont donc au cœur des essais/études cliniques en vue de développer des connaissances biologiques et médicales. Mais avant de compiler suffisamment de données scientifiques et de confirmer leur exactitude et donc l’acquisition de nouvelles connaissances, plusieurs études cliniques sont à mener successivement. Ainsi, plusieurs phases (voir encadré) d’études sont nécessaires pour collecter l’ensemble des informations indispensables à la constitution du dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d’un nouveau médicament (efficacité, effets indésirables et secondaires, dosage, mode administration, sécurité d’emploi…). Voilà une partie des raisons pour lesquelles le développement d’un nouveau traitement est si long.

« Le cadre réglementaire a pour objectif premier, la sécurité ! Il ne faudrait pas confondre vitesse et précipitation. D’ailleurs dans cette logique de sécurité, avant de faire appel à des êtres humains et de débuter à proprement dit les essais cliniques, le traitement potentiel subit toute une batterie de tests (chez l’animal) pour valider son innocuité »

précise l’expert de Roche Pharma France

Autre acteur de premier plan dans ce chronophage mais essentiel circuit de conformité des essais cliniques : la CNIL. Son intervention est d’autant plus justifiée que toute activité de recherche clinique implique le traitement de données sensibles (données de santé). La CNIL se veut garante de la sécurité des données des patients, quant à leur accessibilité, leur conservation ou leur éventuelle réutilisation. Pendant toute l’étude, et selon le protocole établi, des données vont être collectées auprès des patients, qu’il s’agisse de prélèvements biologiques, de questionnaires de qualité de vie, d’informations cliniques ou d’examens d’imagerie.

« Ce sont les analyses statistiques de ces données qui apportent des éléments de réponse concernant l’efficacité, l’éventuelle toxicité et les effets indésirables du médicament », renseigne Frédéric Fleury. Et de poursuivre : « Les résultats de l’étude – qu’ils soient positifs ou non - seront obligatoirement publiés (rapport d’étude) dans des supports spécialisés et feront l’objet d’une communication à destination de la communauté scientifique. La publication signifie souvent la reconnaissance du travail fourni pendant des mois voire des années. Dans certains cas, elle constitue une véritable consécration pour les promoteurs de recherche… »

Frédéric Fleury

Actuellement, le groupe pharmaceutique Roche mène plus de 300 essais cliniques en France, dont une centaine dans le domaine de l’oncologie. Cette mobilisation en recherche et développement lui permet de proposer, chaque année, de nouvelles solutions thérapeutiques adaptées aux personnes malades. L’engagement de Roche se veut également formel pour faire évoluer le cadre méthodologique et éthique des essais cliniques, et ainsi favoriser les activités de recherche clinique dans l’Hexagone. À cet effet, le groupe entend travailler en partenariat avec les autres acteurs de la recherche clinique que sont les soignants, les patients et les associations…

1) ANSM : Garant de la sécurité du patient, de la qualité des produits, de leurs conditions d’utilisation et du suivi des personnes.
2) CPP : Garant de l’éthique et de la bonne information des patients. Il statue sur le niveau de protection des personnes, la pertinence de la recherche, la méthodologie et la qualité de l’information des participants.

Le chiffre

12 ans :

c’est, en moyenne, la durée du plan de développement d'un médicament. Une durée à mettre en relation avec les phases successives, indispensables pour identifier les caractéristiques du traitement, étudier son efficacité et sa tolérance, et obtenir sa mise sur le marché.

La preuve par 4

Menées par des médecins et des équipes hospitalières, les études cliniques se déroulent généralement (sauf exceptions) en quatre phases successives.  Les trois premières phases sont nécessaires à la demande de mise sur le marché du traitement.

  • Phase 1 dite phase de tolérance ou d’innocuité

Après validation de données pré-cliniques ayant permis de préciser le mode d’action et la sécurité d’utilisation, le futur médicament est administré pour la première fois chez l’Homme. Cette première étape concerne souvent un nombre limité de sujets volontaires sains (sans pathologie particulière et ne prenant aucun autre traitement). Dans certains cas (médicaments étudiés en cancérologie par exemple), ces essais se déroulent directement chez des patients. Les doses de médicaments administrées vont croissantes et la surveillance est étroite. Objectif : évaluer la tolérance, mais aussi le devenir et la transformation du médicament dans l’organisme (métabolisme). 70 % des candidats-médicaments étudiés franchissent cette phase 1 qui dure environ un an…

  • Phase 2 dite phase d’efficacité du produit et du dosage

Cette phase peut durer jusqu’à 2 ans. Elle est menée chez 100 à 300 patients souffrant de la pathologie pour laquelle le médicament est développé. Objectif : étudier l’efficacité du médicament, mesurer son rapport efficacité / tolérance, mais aussi déterminer une dose optimale et une dose minimale efficace. Un tiers des produits testés franchissent les phases 1 et 2.

  • Phase 3 dite phase d’étude « pivot »

Cette phase est fondamentale. Elle permet de démontrer la supériorité (ou éventuellement l’équivalence) du nouveau traitement en comparant son efficacité et sa tolérance par rapport à celles du traitement de référence (lorsqu’il existe) ou celles d’un placebo. Ces évaluations sont menées chez un grand nombre de patients (1000 à 3000).  Elles permettent de rechercher des interactions avec d’autres produits et de définir des précautions d’emploi. 70 à 90 % des candidats-médicaments entrant en phase 3 font l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché auprès des autorités de santé.

  • Phase 4 dite phase de pharmacovigilance

Les étapes de la phase 4 sont mises en place après la mise sur le marché. Elles permettent de repérer d’éventuels effets indésirables rares non détectés durant les phases précédentes, et de préciser les conditions d’utilisation du médicament dans certaines populations de patients spécifiques.

A chaque question, sa réponse…

Innovasso a sélectionné les 5 questions les plus fréquentes concernant les essais cliniques.

1) Comment participer à un essai clinique ?

Sans essais cliniques, pas de nouvelles approches thérapeutiques, et pas de nouveaux médicaments. Mais sans patients, pas d’essais cliniques. Sur le principe, chacun d’entre nous (malade ou non) pourrait participer – s’il le souhaite – à un essai clinique, avec la volonté de contribuer aux progrès en matière de santé. Toutefois pour chaque étude, des critères précis de sélection des participants s’appliquent (âge, genre, maladie et stade d’évolution, antécédents médicaux, pathologies associées). En règle générale, les patients sont informés par leurs médecins spécialistes des essais thérapeutiques auxquels ils pourraient participer. Le recrutement de volontaires sains peut lui s’opérer par voie d’affichage, par annonce médiatique, mais aussi suite à une candidature spontanée à destination des structures dédiées à la recherche clinique et en santé, telles que les Centres d’Investigation Clinique (CIC) de l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale).   

2) Peut-on être inclus dans un essai thérapeutique sans le savoir ?

La réponse est non. La participation volontaire d’une personne humaine à un essai thérapeutique est obligatoirement attestée par la signature d’un formulaire de consentement. La signature dudit consentement n’est possible qu’après délivrance d’une information complète au potentiel participant par un médecin référent impliqué dans l’étude (médecin investigateur). Ainsi avant tout engagement, le participant doit être informé et doit avoir compris l’objectif de la recherche, la méthodologie, les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles. On parle de consentement « éclairé ». À noter que le participant peut retirer son consentement à tout moment et quitter l’étude sans aucun préjudice.

3) Quels sont les droits des personnes qui participent à une étude clinique ?

L’intérêt des personnes se prêtant à une recherche clinique prime toujours sur ceux de la science et de la société. Les principaux droits des volontaires à un essai clinique sont les suivants : avoir le temps de réfléchir, avec leurs proches et leur médecin traitant s’il le souhaite ; connaître les informations relatives à leur santé ; être informé en cas d’évènement grave survenu chez un ou plusieurs participants pendant l’essai ; être informé des résultats globaux de l’essai ; refuser la transmission des données les concernant ; obtenir des dédommagements en cas de préjudice et quitter l’essai à tout moment.

4) La participation à un essai clinique est-elle rémunérée ?

La participation à un essai clinique ne peut faire l’objet d’une rémunération. Par contre, la loi prévoit la possibilité d’indemniser les participants en compensation de différentes contraintes : hospitalisations, multiples examens de suivi générant des déplacements… Les Comités de Protection des Personnes (CPP) contrôlent les modalités et le montant de ces indemnisations. Elles ne sont d’ailleurs pas systématiques – et même interdites lorsque l’étude s’adresse à des personnes vulnérables (comme les enfants).

5) Est-il risqué de participer à un essai clinique ?

Le risque zéro n’existant pas, le raisonnement se fait en termes de ratio bénéfices /risques. Une étude dont les risques pour les patients seraient plus importants que les bénéfices attendus ne serait pas autorisée par l’ANSM et le CPP. Par ailleurs, dans le cadre de l’essai clinique, tous les participants bénéficient d’un encadrement spécifique, avec un suivi médical adapté et très rigoureux. Ces dispositions visent à détecter au plus tôt et gérer d’éventuels effets secondaires indésirables. Ce qui assure aux participants une sécurité maximale.

Sources

Pour en savoir plus

Tous les contenus sur l'innovation médicale

https://www.innovasso.fr/acceder-innovation-medicale/

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