Maladies rares : comment faire avancer la recherche grâce à l’exploitation des données de vie réelle ?

De nouvelles perspectives

Les données de vie réelle sont celles qui n’ont pas été collectées dans le cadre d’essais cliniques, mais via des entrepôts de données de santé, des registres, ou des cohortes de recherche. L'analyse de ces données représente une belle opportunité pour la recherche. Elle est particulièrement intéressante dans le champ des maladies rares, complexes et hétérogènes. Pour ces dernières, les essais cliniques sont en effet complexes à mettre en place à la fois pour des raisons éthiques, mais aussi parce qu’il est difficile de recruter suffisamment de patients pour la réalisation des essais.  Or ce sont les essais cliniques qui permettent d’étudier l'efficacité des produits de santé pour ensuite demander leur prise en charge par l’assurance maladie. Ainsi pour les maladies rares, les données de vie réelle sont d’autant plus importantes pour générer des preuves sur l’efficacité et la tolérance des médicaments.

La Haute Autorité de Santé s’est beaucoup engagée sur ces sujets, avec notamment la publication (en juin 2021) d’un guide méthodologique⁽¹⁾ sur les études en vie réelle, qui en précise les grands principes. Même si les données de vie réelle sont utilisées tout au long du cycle de développement d'un médicament, elles interviennent majoritairement après l’accès au marché des produits de santé, dans le cadre d'études post-inscriptions demandées par la HAS. Cependant, de nouveaux développements méthodologiques bouleversent le paysage de l’utilisation des données de vie réelle. En effet, celles-ci commencent à être utilisées par exemple pour compléter les données d’essais cliniques. Des cohortes virtuelles sont ainsi constituées en rassemblant des patients virtuels aux parcours différents grâce à des données de vie réelle.

Le HDH : facilitateur au cœur du réacteur

Dans ce contexte, il faut compter sur le  Health Data Hub (HDH). Cette plateforme sécurisée créée en 2019 a vocation à regrouper et faciliter l'accès aux données de santé, notamment celles incluses dans le Système National des Données de Santé (SNDS).

« Le HDH n’a pas de rôle dans la collecte des données de santé, mais dans la réutilisation secondaire de ces données. Nous sommes là pour faciliter l’accès à ces données et de les mettre à disposition dans une logique d’intérêt public, pour faire avancer la recherche » rappelle Emmanuel Bacry,  Directeur scientifique du Health Data Hub et Directeur de recherche au CNRS.

Le Hub joue notamment à ce titre le rôle de guichet unique pour l’accès aux données de santé. « Tout un chacun peut y déposer une demande d’accès. Le Hub fournit un accompagnement lors du dépôt de cette demande. Une fois le dépôt effectué, cette demande est transmise à un comité éthique indépendant (CESREES, Comité éthique et scientifique pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé) qui vérifie l’intérêt public, la qualité scientifique et éthique du projet puis la demande est étudiée par la CNIL qui seule peut délivrer l’autorisation d’accès aux données de santé », explique-t-il. Il précise que le HDH permet d’avoir accès non seulement aux données du SNDS mais aussi à un catalogue de bases de données partenaires souvent chaînées aux données du SNDS. Le croisement de l’ensemble de ces données élargit considérablement les possibilités de recherche.

« Environ 300 protocoles sont déposés chaque année au Hub dans son rôle de guichet, environ 66 bénéficient à l’heure actuelle d’un accompagnement financier en ressources dans le cadre de partenariats ou d’appel à projet et une grande partie ont vocation à utiliser notre plateforme technologique hautement sécurisée pour effectuer leurs recherches. Les porteurs de projet y bénéficient d’un espace sécurisé, auquel ils peuvent se connecter pour avoir accès aux données nécessaires à leur étude. Ces dernières sont pseudonymisées : noms, numéros de sécurité sociale, adresses… ont été gommés », poursuit Emmanuel Bacry.

Par exemple, une étude en cours a vocation à chaîner la base BNDMR (Banque nationale de données maladies rares) avec le SNDS afin de « développer des algorithmes permettant d’identifier les parcours patients correspondant à des parcours de personnes atteintes de maladies rares dans le SNDS pour pouvoir réutiliser les données correspondantes dans le cadre de futurs projets de recherche », poursuit Emmanuel Bacry. En effet, compte tenu du peu de données en circulation pour les maladies rares, il précise qu’il faut être multicentrique (utiliser un maximum de sources de données différentes) et - plus encore que pour d’autres pathologies - se poser la question de l’interopérabilité de ces données.
Autrement dit, peuvent-elles coexister ensemble et parler le même langage ? Évoque-t-on le même type de cas ? Ont-ils été identifiés de la même façon ? Les codages sont-ils identiques?

Vers une « harmonisation » des données ?

De manière générale, les données de santé sont très importantes pour la recherche et le développement de médicaments, mais davantage encore lorsque l’on parle de maladies rares. En effet, le nombre de personnes sur lesquelles on peut enquêter est par définition peu important, si bien que le développement doit se faire à l’échelle internationale la plupart du temps pour être en mesure de réunir assez de données pertinentes.

« Cela signifie qu’il faut des bases de données qui permettent de reconnaître ces parcours patients particuliers en étant croisées à l’échelle internationale, et qui soient donc codées de la même façon », analyse Emmanuel Bacry. En ce sens, l’espace européen des données de santé laisse présager une harmonisation des règles de gouvernance et des standards utilisés en la matière. A la suite d’un appel à projet lancé en octobre dernier, la Commission européenne vient d’annoncer sa décision de choisir le consortium mené par le Health Data Hub pour mettre en place un projet pilote de l’Espace européen des données de santé.

Des résultats encourageants

Si le meilleur reste sans doute à venir, l'analyse des données de vie réelle offre déjà des résultats encourageants. A titre d’exemple, il est désormais possible de simuler une crise d'épilepsie dans un cerveau virtuel pour en prédire la survenue. Ou encore d’entraîner un algorithme sur des données synthétiques, plutôt que sur des données patients extrêmement identifiantes.

Concernant la filière de santé Filnemus, relative aux maladies rares neuromusculaires, une base de données a été constituée sur les situations d'errance ou d'impasse diagnostique. L’objectif : replacer les patients dans le parcours ou les orienter vers un séquençage complet du génome. Les avancées en cours pourront également bénéficier à d'autres champs de recherche. En effet, la compréhension des mécanismes en cause dans les maladies rares peut enrichir la vision pour toutes les autres maladies !

(1) Guide méthodologique HAS
(2) Health Data Hub

Les patients sont des acteurs-clés de la recherche et de l’évolution des pratiques

Trois millions de personnes sont aujourd’hui atteintes de maladies rares en France. La collecte, le partage et l’exploitation des données de vie réelle issues de l’expérience et du vécu de ces patients constituent une ressource essentielle pour développer des thérapeutiques efficaces mais aussi et surtout améliorer la prise en soins des familles au quotidien. Acteur majeur du plaidoyer en faveur des maladies rares au niveau européen, l’association EURORDIS* entend, par ailleurs, favoriser et renforcer l’implication des patients dans les travaux de recherche. 
Rencontre avec son cofondateur et directeur général, Yann Le Cam*.

Parce qu’elles sont issues d’une population de patients réduite par définition, les données de vie réelle collectées auprès des patients souffrant d’une maladie rare peuvent-elles être significatives ?
Je tiens juste à préciser, en préambule, que si les maladies concernées sont effectivement rares, les personnes qui en souffrent sont, quant à elles, nombreuses. Trois millions de personnes, ce n’est pas rien. Nous connaissons tous dans notre entourage professionnel, familial, amical des personnes concernées. Oui, ces données sont significatives, cela ne fait aucun doute. D’ailleurs, tous les dossiers approuvés en matière de maladies rares s’appuient sur un nombre de patients que l’on estime statistiquement significatif. Il y a peu de protocoles qui reposent sur une population anecdotique de 10 personnes. En théorie comme en pratique, même si un essai clinique ne mobilise qu’une vingtaine de patients, les paramètres analysés, qu’il s’agisse des éléments de survie ou des marqueurs biologiques, le sont toujours au regard de la signifiance statistique. Quoi qu’il en soit, les données réelles mesurées post-essai clinique s’appuient sur une population toujours plus importante et plus hétérogène, donc ils sont signifiants d’un point de vue statistique. Il n’est pas besoin de se situer sur des populations importantes en nombre pour être signifiant statistiquement. 

Doit-on considérer la collecte et le partage des données de vie réelle comme un levier d’accélérateur de la recherche sur les maladies rares ?
Ce dont je suis sûr c’est qu’elle représente un accélérateur de la recherche clinique sur les maladies rares et un levier d’amélioration de la qualité des soins. Si on entend par recherche, la production de connaissances en vue de l’amélioration de la qualité des soins, alors oui la collecte et le partage des données de vie réelle doivent être considérés comme des leviers d’accélération de la recherche sur les maladies rares. Ce n’est pas le cas bien entendu si on se place au niveau de la recherche fondamentale où les données de vie réelle n’ont littéralement aucun sens. Encore une fois, il ne faut pas tout confondre et ne surtout pas associer les données de vie réelle à l’histoire naturelle de la maladie qui est davantage liée à la collecte de données longitudinales sur une population et une période données. 

Données de vie réelle et meilleure connaissance des maladies rares sont donc, selon vous, étroitement liées ?
Absolument : les données de vie réelle ont une importance cruciale pour accélérer la production de connaissances que ce soit en phase de pré ou de post-autorisation de mise sur le marché. Il est essentiel de produire des connaissances sur lesquelles vont s’appuyer les chercheurs, les professionnels de santé, les industriels et les institutionnels pour mener à bien leurs travaux et fonder leurs décisions. Ces informations collectées sur le terrain au quotidien sont indispensables pour nourrir les échanges et la réflexion, pour réaliser les évaluations... Ce sont aujourd’hui les données de vie réelle qui permettent d’être mieux informé sur la valeur du produit thérapeutique, de mesurer, au plus juste, son service médical rendu et donc, in fine, de justifier son utilisation. Il faut bien avoir en tête qu’au moment de la mise sur le marché d’un médicament, du moins en ce qui concerne le traitement des maladies rares, l’incertitude s’explique par le fait que les études ont jusqu’ici porté sur une population réduite et homogène. Il importe donc après cette mise sur le marché du traitement, de disposer de données plus importantes sur les effets naturels et réels du traitement sur une population plus large et hétérogène. Ces informations qui interviennent dans un second temps sont importantes pour l’évaluation des technologies de santé (HTA) menée par la Haute Autorité de Santé (HAS)*. 

Quel rôle jouent les médecins dans cette collecte ?
Lorsque le médecin collecte des données de vie réelle portant sur les soins et déclare les effets de tel ou tel médicament sur ses patients atteints de maladies rares, il participe à agréger de précieuses informations pour toute une population, mais aussi à l’échelle d’un pays voire au-delà. Au final, ce sont bien ces données objectivées et les preuves qui vont permettre de distinguer des pratiques de soins ou des combinaisons thérapeutiques plus efficaces que d’autres, mais aussi d’élaborer beaucoup plus tôt des actions de prévention de certains symptômes ou de certaines manifestations cliniques. À ce titre, nous pouvons considérer que les données de vie réelle sont un accélérateur de la recherche clinique sur la prise en charge médicale d’une maladie rare. Le travail sur la collecte et l’exploitation des données impose de sortir de l’art isolé du médecin, des échanges oraux entre médecins ou des projets de recherche spécifiques sur tel ou tel aspect de la maladie pour avoir un spectre plus large car tout simplement la collecte concerne une masse de données beaucoup plus importante.

95 % des maladies rares n'ont pas de thérapie : comment l’expliquer ?
C’est d’abord et avant tout une question de connaissances brutes sur les maladies. Il n’y a de réel développement thérapeutique sur une maladie qu’à partir du moment où il y a au minimum 200 publications scientifiques sur ladite maladie. Pour dire vrai, ce chiffre se situe même plutôt autour des 600. En d’autres termes : il n’est possible de développer des thérapies que si nous disposons d’un certain niveau de connaissances sur une maladie. Il est donc important de produire de la connaissance pour faire progresser efficacement les recherches fondamentales et surtout cliniques et donc penser de nouvelles thérapies. On se réjouit d’observer que depuis les années 60 cette production de connaissances a augmenté pour s’accélérer à partir des années 90 jusqu’à aujourd’hui. La tendance est donc positive avec une connaissance plus riche qui autorise le développement plus rapide de thérapies, sur certaines maladies rares en particulier. 

La question des moyens financiers semble déterminante…
En effet. Voilà pourquoi nous devons chacun à notre niveau travailler à la mise en place d’un cadre qui favorise l’investissement vers les domaines cliniques qui souffrent d’une absence thérapeutique. Il est indéniable que pour un investisseur, il est toujours moins risqué et plus facile d’investir dans des maladies où il existe déjà des traitements approuvés, où des travaux ont d’ores et déjà été menés et des résultats ont déjà été obtenus. Or, tout l’enjeu actuel est d’adapter nos incitations financières pour attirer plus d’investisseurs sur l’ensemble des maladies rares et faire en sorte qu’une partie significative de ces ressources financières soit orientée vers des maladies pour lesquelles nous ne disposons aujourd’hui d’aucun traitement ou qui bénéficient de très peu de travaux de recherche clinique. Stimuler par des incitations ciblées l’investissement sur ces 95 % de maladies rares sans thérapie : c’est une des missions essentielles d’EURORDIS. Une mission que nous menons actuellement dans le cadre de la révision de la loi européenne sur les médicaments orphelins. 

“La voix de patients atteints de maladies rares”, tel est le leitmotiv choisi par EURORDIS. L’utilisation de données de vie réelle s’inscrit-elle dans cette logique d’une meilleure prise en compte de la voix des patients ?
La réponse ne peut être binaire et cela dépend du terrain sur lequel on se place. Il est incontestable que les données de vie réelle permettent un retour objectivé d’expériences. À ce titre, nous pouvons considérer que les données de vie réelle et leur exploitation représentent une fidèle prise en compte de la voix des patients et de leur vécu. Chez EURORDIS, notre action de plaidoyer a toujours été portée et nourrie par la mise en lumière du retour d’expériences des patients et des familles et la parfaite prise en compte de celui-ci afin d’envisager des perspectives ambitieuses et réalistes. À cet effet, nous utilisons différents outils, qu’il s’agisse des enquêtes qualitatives, des réunions, des focus groupes, des interviews, sans oublier des enquêtes quantitatives pour lesquelles nous sollicitons régulièrement environ 15 000 personnes atteintes de maladies rares à travers l’Europe. Tous ces outils nous aident à obtenir des données au plus proche de la réalité sur tout un ensemble de maladies rares. Le fait de travailler à l’échelle européenne nous aide également à réaliser des comparatifs dans le temps entre pays et entre domaines thérapeutiques. Il ne s’agit donc pas de production de données de vie réelle centrées sur le médicament mais une production d'évidence, de preuves par les patients et les familles elles-mêmes pour informer du mieux possible sur leur vécu avec la maladie et alimenter notre action de plaidoyer. 

Les données de vie réelle comptent donc aussi sur le plan de la recherche...
Bien entendu, si nous nous plaçons sur le terrain du produit, du diagnostic, du traitement ou du soin en général, alors oui ces données sont davantage à mettre en relation avec l’innovation technologique. En même temps qu’elles aident à collecter les données, les nouvelles technologies favorisent la réflexion, les questionnements et donc l’enrichissement des connaissances. Le rôle joué par les patients est donc au cœur de la prise en soin. EURORDIS s’attache à relayer la voix des familles au niveau international pour influer sur les politiques européennes qui les concernent en matière de recherche, de développement de médicaments, d’organisation des soins, d’informations. Les patients sont des acteurs-clés de la recherche et de l’évolution des pratiques. Les données de vie réelle le démontrent. 

*Alliance unique à but non lucratif, EURORDIS - Rare Diseases Europe regroupe 1000 associations de patients atteints de maladies rares dans 74 pays
https://www.eurordis.org/staff/yann-le-cam/

* Évaluation des technologies de santé à la HAS : place de la qualité de vie

Les données de vie réelle peuvent améliorer la prise en charge des maladies rares en oncologie

Manoel Moreau est responsable Génération de données en Oncologie chez Roche. Il explique la façon dont les données de vie réelle peuvent améliorer la prise en charge de patients, notamment en oncologie.

Comment chez Roche, exploitez-vous les données de vie réelle pour développer la recherche en oncologie ?
En oncologie - et plus particulièrement sur les maladies rares - on a recours au séquençage génomique, c'est-à-dire à l’analyse de l’ADN de la tumeur cancéreuse pour y trouver des marqueurs spécifiques. Ces marqueurs sont associés à des traitements dits “de précision”. Contrairement aux autres traitements, les traitements de précision ne reposent pas seulement sur la localisation de la tumeur mais sont également guidés par les caractéristiques moléculaires de la tumeur. Plusieurs patients attendent pour avoir accès à ces traitements.

Le problème, c’est qu’il est très difficile d’identifier ces marqueurs dans le cadre des essais cliniques, du fait de leur rareté. On se rend compte des limites de la faisabilité des essais classiques tels qu’on pouvait les connaître. Il est nécessaire d’identifier des patients pour recevoir le traitement à l’étude mais également des patients pour constituer un groupe de référence (aussi nommé bras comparateur) afin d’assurer la comparabilité des deux groupes.  Il faut donc trouver des patients au profil rare dans les deux groupes. 

Les données de vie réelle peuvent apporter des réponses. Si les autorités sanitaires donnent leur autorisation (c’est L'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) qui est l'autorité compétente pour évaluer et autoriser un essai clinique en France), plutôt que de chercher des patients pour avoir un bras contrôle dans le cadre des essais cliniques, nous pourrions faire des comparaisons indirectes avec  des données issues de la vraie vie. 

La difficulté, c’est donc l’acceptabilité de ces méthodes ?
En effet. A  ce jour, les autorités de santé attendent le plus souvent un essai clinique en bonne et due forme avec un bras comparateur, etc.  Le problème c’est que si vous avez déjà du mal à trouver des patients dans votre bras dit “de traitement”, pas facile de trouver le même nombre de patients dans votre bras comparateur… Nous souhaiterions utiliser ces données de vie réelle comme groupe de référence en utilisant ces donnés de la vie courante 

Ces données de vie réelle sont stratégiques à plusieurs titres…
Oui, elles sont complémentaires des essais cliniques. Il y a deux moments clefs pour la génération de données. Le premier, avant la mise sur le marché, consiste à analyser l’environnement et le contexte dans lequel le médicament va arriver. Les autorités de santé évaluent un dossier pour un médicament X ou Y et cherchent à comprendre le fardeau associé à cette pathologie (quel pronostic pour les patients ? dans quel état sont-ils ? quel coût de prise en charge pour la société à ce jour ?...). Cet état des lieux va permettre de confirmer qu'il existe un besoin médical non couvert. Si les thérapeutiques actuelles ne sont pas forcément satisfaisantes, nous pouvons arriver avec une solution. 

Suivi de la sécurité des produits, bon usage des médicaments, amélioration du parcours patient… à terme, l’objectif est d’optimiser toujours plus la prise en charge ?
Jusqu’alors, quand un patient était hospitalisé deux fois par mois, il devait venir à l’hôpital. L’objectif est de faciliter la prise en charge pour que ce soit plus confortable pour le patient. Nous nous penchons de plus en plus sur la qualité de vie et sur l’expérience patient.

Comment collaborez-vous avec le Health Data Hub (HDH) ? 
Nous sommes le premier laboratoire en France à avoir partagé des données avec le HDH. Les laboratoires font parfois chacun plusieurs fois la même étude, parce que nous avons des molécules qui traitent la même maladie. Chez Roche, nous sommes dans une démarche d'optimisation de la collecte et du partage de données de vie réelle. Notre volonté est d'améliorer l'impact carbone lié au stockage massif des données dans de nombreux entrepôts et de générer un gain de temps et de coûts.

Etes-vous adepte du recours à l’intelligence artificielle dans les projets de recherches ?
Pour nous l’intelligence artificielle fait partie de la data science, donc oui nous travaillons par exemple sur des systèmes de diagnostic automatique sur des lames d’anapathologie pour identifier plus rapidement la pathologie des patients ; c’est à dire d’analyser et de déterminer quelle est la nature de la maladie, à partir d’un prélèvement de cellules ou de tissus (par exemple : grains de beauté, pièces opératoires chirurgicales, frottis du col utérin, etc.). Pour cela, la donnée de vie réelle est précieuse.

Quel lien et quelle complémentarité entre ces données de vie réelle et celles recueillies pendant les essais cliniques ?
L’essai clinique représente un environnement très cadré et protocolisé, mais qui s’éloigne de la “vraie vie”, or il est intéressant de voir comment un produit se comporte dans la vie réelle.. Par ailleurs, un essai clinique même s’il concerne plusieurs milliers de patients, concerne malgré tout un nombre limité de patients. Or il est intéressant d’observer à une échelle plus importante l’impact du produit sur la population, dans une logique de meilleure connaissance de l’épidémiologie.

Sur le sujet des maladies rares, quel est le plus grand défi ?
C’est de constituer des bases dédiées à cette thématique et notamment à la médecine génomique. Or nous n’avons pas de bases de médecine génomique en France, ou alors pas à l’échelle nationale. Nous avons besoin d’une quantité de données astronomiques. La collaboration entre les différents acteurs du système de santé (autorités sanitaires et de régulation, industriels, chercheurs ...) est l'une des clés pour relever ce défi.

M-FR-00007103 V1.0 - Etabli en juillet 2022